心理所研究揭示围绝经期激素疗法对脑结构影响的关键调节机制

多项大规模流行病学研究显示，女性阿尔茨海默症（AD）的患病率约为男性的两倍。越来越多的研究指出，围绝经期雌激素的急剧下降，可能是形成这一性别差异的重要生物学基础。基于此，围绝经期激素疗法（Menopausal Hormone Therapy, MHT）被寄予厚望——通过补充下降的卵巢激素，该疗法被认为有助于维护女性脑健康。然而，过去几十年的研究却给出了彼此矛盾的结论：部分研究发现，接受MHT治疗者在额叶、颞叶及海马等关键脑区表现出更大的灰质体积，提示潜在的神经保护作用；而另一些研究则报告脑体积减少、白质异常增加，甚至提示可能加速脑老化。同一种干预手段，为什么会得出完全相反的结论？这一争议已成为当前AD性别差异研究领域亟需解答的重要问题。

为回答这一问题，中国科学院心理研究所李娟研究组开展了一项系统综述研究，对该领域证据进行了系统整合。研究从PubMed、Web of Science及EBSCO数据库中共筛选出228篇文献，最终纳入24项符合标准的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）研究进行分析。

图1. Prisma流程图

通过整合全脑分析、特定脑区（ROI）分析及多种脑结构指标（如灰质体积、白质高信号等），研究揭示出一个清晰但此前被忽视的规律：

负性结果并非随机出现，而是高度集中在两类条件下：（1）给药时机较晚（绝经5年后才开始使用MHT）; (2)采用口服给药的共轭雌激素（Conjugated Estrogens，CEE）治疗。

相比之下：（1）在绝经早期启动MHT，未观察到不良结构改变；（2）经皮雌二醇（Transdermal Estradiol），整体呈现更中性甚至局部正向的结果。换言之，问题可能不在于“用不用MHT”，而在于：“什么时候用 + 以什么形式用”。

图2. 给药时机和给药方式对MHT效果的影响

进一步分析表明，给药时机（Timing）与给药方式（Route）这两个因素是解释既往研究分歧的关键调节变量。在此基础上，研究提出了一个更具整合性的框架：MHT对大脑的影响并非单一效应，而是由三大因素共同决定：给药时机（是否处于“关键窗口期”）；给药方式（口服 vs 经皮）；个体差异（如APOE4基因、激素暴露历史等）。这一框架将长期“互相矛盾”的研究结果，统一为一个可解释的机制模型。

图3. 给药时间、给药方式和给药人群调节MHT给药效果的机制图

研究还指出，目前该领域仍存在一些关键局限：多数研究为横断面或时间点有限，难以捕捉动态变化；过度依赖海马体作为指标，可能忽略更早期变化区域；对给药参数（剂量、持续时间等）控制不足。因此，未来研究需要：（1）更严格的纵向随机对照设计；（2）更敏感的脑影像指标（如皮层厚度、多模态MRI）；（3）结合AI与机器学习方法，捕捉更细微的脑变化模式。

综上所述，研究结果显示：MHT不是“好或坏”的问题，而是一个“条件性干预”——只有在合适的时间、以合适的方式、针对合适的人群，才可能真正发挥其对脑健康的潜在益处。

该研究获得了国家重点研发计划（2024YFC3606800），国家自然科学基金（32271121），认知科学与心理健康国家重点实验室基金（E5CX1201GZ）以及国家留学基金资助。

研究成果已在线发表于Neuroscience & Biobehavioral Reviews。心理所博士研究生何正明为论文第一作者，心理所李娟研究员为通讯作者，心理所博士研究生王雨婷、唐为为共同作者。

论文信息：He, Z., Wang, Y., Tang, W., & Li, J. (2026). Timing and route of menopausal hormone therapy critically shape structural brain outcomes: A systematic review of MRI evidence. Neuroscience and biobehavioral reviews, 106684. Advance online publication.  https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2026.106684